Simone何柱国父亲名继福。何继福靠贩卖马匹使家业兴旺，娶有二妻，生育子女12人。何柱国为后母刘氏所生，最小。他幼时父亲去世。7岁入何公祠启蒙，3年后读完《四书》，许多篇章能背诵如流，深受塾师赏识，预言必成大器。10岁时母亲病故，他成为孤儿。
何柱国早年就读于黄埔陆军小学第五期，湖北陆军第二预备学校。1917年考入保定陆军军官学校第六期。毕业后留学日本军士官学校经十一期骑兵科。
1919年回国后，任保定陆军军官学校骑兵战术教官。1921年秋，任少校骑兵队队长。1922年任东北讲武堂战术教官兼骑兵科主任。1923年任骑兵第三队中校队长。1924年9月，任奉军第一、三联军司令部作战科主任参谋，参加直奉战争。后又任奉军津榆驻军司令部上校参谋兼作战科长。同年秋任苏皖鲁剿匪总司令部作战科科长，旋又调任安徽督办公署主任参谋。是年冬任东北陆军第一二七团团长，参与新民之役，因作战有功，获勇字金章。随后改任第四十五团团长。1926年因功获三等文虎奖章。1927年春代理第四十五旅旅长。4月任第三十七旅少将旅长兼开封警备司令。5月北京政府晋升何柱国为少将。参加临颍之役，6月任暂编第二十三师师长。10月，获二等大绶宝光嘉禾章。1928年5月晋升中将师长。1928年11月东北军缩编，何任东北陆军第三旅中将旅长。
东北易帜后，1931年1月任陆军步兵独立第九旅中将旅长。1931年7月，率部在山海关参加抗日。1932年7月任临永警备司令。1933年1月16日任第五十七军军长，参加长城抗战。
同年12月28日任军事委员会北平分会委员。1934年率部去湖北“围剿”中国工农红军。做哗唯8月任庐山军官训练团第二期第二营营长。1935年4月6日任中将。同年8月任骑兵军军长。9月去陕北“围剿”中国工农红军。西安事变爆发后，他支持张学良。拥护中国共产党于关和平解决“西安事变”的正确主张。
1937年4月28日任军事委员会长西安行营副主任，后兼豫皖苏三省驻军整理委员会委员。8月31日任骑兵第二军军长，会同八路军协同华北抗日。1940年任豫皖苏边游击副总指芦裤挥。后又任第二军团军团长。同年5月，何柱国获三等云麾勋章。1941年5月6日任第十五集团军总司令。1943年10月，何柱国获三等宝鼎勋章。1945年1月5日任第十战区副司令长官兼临泉指挥所主任。5月当选为中国国民党第六届中央监察委员。1945年10月，何柱国获胜利勋章。抗日战争期间，在晋西北、陕甘宁、豫东、皖北等地与贺龙、彭雪枫等领导的八路军、新四军密纯培切配合，协同作战，有力地打击了日寇。两次访问延安，受到毛泽东、周恩来、朱德等领导的热情欢迎接待。
抗日战争胜利后，任东北行辕参谋长，因双目突然失明未能就职。1948年5月明令退为预备役。此后长期在杭州养病。1949年他拒绝去台湾。中华人民共和国成立时他致电毛泽东、周恩来表示祝贺。中华人民共和国成立后，曾先后当选为政协全国委员会委员，第五、六届政协全国委员会常务委员，民革中央委员、常务委员等职。1985年9月3日病逝于北京。9月15日，全国政协在北京举行何柱国同志遗体告别仪式。
